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Das Syndrom der Polyzystischen Ovarien (PCOS) ist eine
Erkrankung, die bei 5% der geschlechtsreifen Frauen auftritt.
In der NICHD-PCOS Konsensuskonferenz in den USA 1990
wurde es durch Zyklusstörungen (Oligo- oder Amenorrhoe),
einen männlichen Behaarungstyp (Hirsutismus) und/oder
vermehrte männliche Geschlechtshormone im Blut
(Hyperandrogenämie) definiert, wobei in vielen Fällen ein
unerfüllter Kinderwunsch besteht. Zudem finden sich bei
etwa 70% der Patientinnen Eierstockzysten (PCO-
polyzystischen Ovarien).
In einer neueren Definition, die 2003 in Rotterdam durch eine
PCOS-Expertengruppe festgelegt wurde, liegt ein PCOS vor, wenn zwei
der drei Kriterien: 1. Zyklusstörung, 2. Erhöhung der männlichen
Hormone und/oder äußere Zeichen der erhöhten männlichen
Hormonbildung, 3. Polyzystische Ovarien vorliegen. Die Polyzystischen
Ovarien wurden hierbei ebenfalls neu definiert. Polyzystische Ovarien
liegen vor, wenn im gynäkologischen Ultraschall mindestens ein
Eierstock ein Volumen von mindestens zehn Milliliter und/oder
mindestens zwölf "Zysten" (Follikel) von jeweils einer Größe von zwei
bis neun Millimeter aufweist.
Klinisch imponiert das PCOS häufig durch ein Übergewicht,
das zusammen mit einer Insulinresistenz das PCOS mit
dem Metabolischen Syndrom verbindet. Das Metabolische
Syndrom umfasst das Übergewicht (Adipositas), den
Bluthochdruck (Arterielle Hypertonie), die
Fettstoffwechselstörungen (Hyperlipidämien), die
Gefäßverkalkung (Arteriosklerose) und die Zuckererkrankung
(Diabetes mellitus).
Tatsächlich ist bei Frauen mit PCOS im späteren Lebensalter
ein erhöhtes Risiko für die Folgeerkrankungen des
Metabolischen Syndroms zu finden.
Eine familiäre Häufung mit Vererbung des PCOS von der
Mutter auf die Tochter wurde beschrieben, zudem zeigt sich
bei Männern mit frühzeitiger Glatzenbildung (vor dem 30.
Lebensjahr) ein gehäuftes Auftreten von Töchtern mit PCOS.
Die Differentialdiagnose betrifft vor allem andere Erkrankungen
die einen Hirsutismus oder unerfüllten Kinderwunsch bedingen
können, insbesondere Erkrankungen der Hirnanhangsdrüse,
Nebenniere oder der Eierstöcke.
Hormonstörungen beim PCOS
Beim PCOS verstärken sich mehrere endokrinologische Störungen in einem sich
selbst verstärkendem Circulus vitiosus. Dabei besteht eine vermehrte Ausschüttung
des Hormons LH (Luteinisierendes Hormon) und eine Verminderung des FSH
(Follikelstimulierendes Hormon) aus der Hirnanhangsdrüse.
Die vermehrte LH Konzentration stimuliert am Eierstock (Ovar) die Bildung männlicher
Geschlechtshormone (Androgene). Diese werden im Fettgewebe in weibliche
Geschlechtshormone (Östrogene) umgewandelt und entgegen dem normalen Menstruationszyklus
azyklisch abgegeben. Dies bewirkt wiederum an der Hirnanhangsdrüse die bereits beschriebene
Störung der LH und FSH-Ausschüttung.
Das FSH hat ebenfalls einen bedeutenden Einfluß, indem es bei der gesunden Frau an der
Umwandlung der Androgene in Östrogene beteiligt ist und eine regelrechte Menstruation
mit Eisprung gewährleistet.
Beim PCOS verstärkt der verminderte FSH Spiegel die bestehende Hyperandrogenämie und
verhindert einen normalen Zyklus.
Die Hyperandrogenämie per se führt am Ovar zu einer Verdickung (Fibrose) der äußeren
Eierstockwand (Kapsel), die zusätzlich dazu führt, daß die FSH-Wirkung blockiert wird.
Zudem hemmen die hohen Androgenspiegel die Bildung eines Hormonbindungsproteins
(SHBG- Sexhormonbindendes Globulin), dass normalerweise einen Teil der aktiven männlichen
Hormone bindet und somit seine Wirkung vermindert.
Insulinresistenz beim PCOS
Die Insulinresistenz des PCOS führt kompensatorisch zu einer vermehrten Insulinfreisetzung.
Die so entstehende Hyperinsulinämie verstärkt die vorbestehende Hyperandrogenämie,
einerseits durch direkte Steigerung der ovariellen Androgenproduktion, andererseits durch
vermehrte hypophysären LH-Freisetzung die am Ovar ebenfalls zu einer gesteigerten
Hormonproduktion führt.
Insulin hemmt zudem die Bildung des Bindungsproteins SHBG in der Leber und stimuliert an
der Nebenniere eine zusätzliche Bildung männlicher Geschlechtshormone.
Das PCOS zeigt eine familiäre Häufung, so dass eine genetische Komponente in der Enstehung
dieser Erkrankung anzunehmen ist.
- Periodenstörung (A-/ Oligomenorrhoe)
- vermehrte Behaarung nach dem männlichen Verteilungsmuster (Hirsutismus)
- erhöhte männliche Geschlechtshormone im Blut (Hyperandrogenämie)
- Metabolisches Syndrom
- Übergewicht (Adipositas)
- unerfüllter Kinderwunsch / Unfruchtbarkeit (Infertilität)
- Zysten der Eierstöcke (Ovarialzysten)
- Akne
- Haarausfall
- Acanthosis nigricans
Therapien im Überblick
Die derzeit praktizierten therapeutische Ansätze in der Behandlung des PCOS richten sich vornehmlich nach der im Vordergrund stehenden klinischen Symptomatik.
Ist der Hirsutismus oder die Zyklusstörung das führende klinische Merkmal, wird bislang eine Antibabypille (orale kontrazeptive Therapie) -häufig mit antiandrogener Komponente- eingesetzt.
Zur Verhinderung einer Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) sollte zur kontrazeptiven Therapie vorzugsweise eine zyklische Östrogen und Gestagengabe erfolgen.
Niedrig dosierte Cortison-Präparate (Glucocortikoide) können in Einzelfällen zur Hemmung der Steroidsynthese in der Nebenniere genutzt werden.
Bei besonders ausgeprägter Adipositas ist eine Reduktionsdiät anzustreben, die jedoch nur von wenigen Patientinnen dauerhaft durchgehalten wird.
Ist der unerfüllte Kinderwunsch das Hauptproblem, erfolgt meist eine synthetische Eisprungauslösung (Ovulation) z.B. mit Clomiphen.
Therapien im Detail
- Informationen für Patientinnen und Ärzte -
Bewährte Therapieverfahren
Die bis dato praktizierten therapeutische Ansätze in der Behandlung des PCOS richten sich vornehmlich nach der im Vordergrund stehenden klinischen Symptomatik.
Medikamentöse TherapieoptionenHirsutismus - Akne - Alopezie
Ist der Hirsutismus das führende klinische Merkmal wird bislang eine orale kontrazeptive Therapie insbesondere mit antiandrogener Komponente (z.B. Cyproteronacetat) favorisiert. Diese wirkt sich ebenfalls günstig auf Akne und Haarausfall aus. Im Falle der Aknetherapie werden zudem Präparate mit höherem Östrogen- und niedrigem Progesteronanteil empfohlen. Bei Frauen bis zum 20. Lebensjahr werden die Kosten für orale hormonelle Kontrazeptiva generell von den gesetzlichen Krankenkassen getragen. Bei älteren Patientinnen werden die Kosten auch bei entsprechender medizinischer Indikation, z.B. PCOS übernommen. Eine Verbesserung des Hirsutismus kann in einigen Fällen auch durch den Einsatz von Spironolacton (z.B. 100 mg täglich) erreicht werden, dabei ist jedoch ein Konzeptionsschutz zur Vermeidung fetaler Missbildungen unerlässlich. Niedrig dosierte Glukokortikoide (z.B. Dexamethason 0,25 mg täglich) können in Einzelfällen zur Hemmung der adrenalen Steroidsynthese genutzt werden. Die Kombination von Spironolacton mit Steroiden soll die Remissionsphase des Hirsutismus verlängern.
Adipositas
Bei ausgeprägter Adipositas ist eine diätetische Kalorienrestriktion anzustreben, die jedoch nur bei wenigen Patientinnen zu einer dauerhaften stabilen Gewichtsreduktion führt. Langfristige Gewichtsabnahmen können nur durch konsequente Kalorienrestriktion und regelmäßige körperliche Bewegung erreicht werden.
Zyklusregulierung
Kontrazeptiva, vorzugsweise zyklische Östrogen/Gestagenpräparate, sollten auch bei sonst weitgehend beschwerdefreien Patientinnen zur Prävention eines Endometriumkarzinoms eingesetzt werden.
Unerfüllter Kinderwunsch
Im Falle anovulatorischer Zyklen ist eine synthetische Ovulationsauslösung mittels Clomiphencitrat möglich. Clomiphen wird seit 1967 in Deutschland zur Ovulationsinduktion eingesetzt und bewirkt eine Ovulation in ca. 70-85% der Patientinnen, wobei die Konzeptionsrate hiernach nur bei 40-50% liegt. Zudem geht die Behandlung, besonders bei PCOS-Frauen, mit einem erhöhten Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft (bei ca. 10% der Patientinnen) einher. Clomiphen darf bislang nur über einen Zeitraum von insgesamt 6 Zyklen erfolgen, da sonst gegebenenfalls das Risiko steigt an einem Ovarialkarinom zu erkranken. Bei Infertilität kommen ebenfalls Gonadotropine zum Einsatz. Hierbei sind Kombinationen aus FSH und LH oder FSH-Monopräparate erhältlich. Die Anwendung sollte erst nach erfolgloser Clomipheninduktionstherapie durchgeführt werden und bedarf einer engmaschigen laborchemischen (Östradiol) und sonographischen Kontrolle. Nach erfolgreicher Follikelstimulation mit ausreichend großen Follikeln wird die Ovulation mittels Gabe von humanem Chorion-Gonadotropin (5000-10000 IE) induziert. Als wichtigste Nebenwirkung wird bei dieser Therapieform die Überstimulation angesehen. Im Falle eines Therapieversagens bleibt einigen Patientinnen als ultima ratio nur noch die In-Vitro-Fertilisation (IVF).
Operative Therapieoptionen
Invasive Verfahren wie die Keilresektion der Ovarien, die erstmals 1935 von Stein und Leventhal beschrieben wurden, werden nur selten angewandt. Heutzutage wird dazu die Minilaparotomie favorisiert. Die Laser-Stichelung der Ovarien kann in einigen Fällen von therapeutischen Nutzen sein. Minimal invasive chirurgische Verfahren wie z.B. die transvaginale Hydrolaparoskopie sind in Erprobung.
Neue TherapieansätzeHirsutismus - Akne - Alopezie
Der Wirkstoff Finasterid, ein 5-alpha Reduktase Inhibitor, ist in Deutschland in der Behandlung des Hirsutismus bislang nicht zugelassen. Internationale Studien belegen einen positiven Effekt auf den Hirsutismus in einer Dosierung von 5 mg täglich bereits nach 6 Monaten Therapie. Flutamid, ein potentes Antiandrogen, zeigte in Studien eine moderate Besserung der Alopezie nach 12-monatigem Einsatz in einer Dosierung von 250 mg pro Tag und eine positive Beeinflussung des Hirsutismus (Carmina et al. 2003). Auch dieser Wirkstoff ist für Frauen nicht zugelassen. Hinsichtlich der Akne zeigt Flutamid ähnlich gute therapeutische Effekte wie eine antiandrogene Ovulationshemmertherapie. Neuere orale Kontrazeptiva, bestehend aus Ethinyl-Östradiol und Drospirenon konnten ebenfalls effektiv in der Behandlung der moderaten Akne eingesetzt werden.
Insulinresistenz- Metabolisches Syndrom
Auch wenn die Insulinresistenz nicht die alleinige Ursache für die Entstehung eines PCOS darstellt, so verstärkt die begleitende Hyperinsulinämie durch eine Steigerung der ovariellen und adrenalen Androgenproduktion den circulus vitiosus des PCOS. Das Verständnis dieser pathophysiologischen Zusammenhänge führte zum Einsatz der Insulinsensitizer in der Behandlung betroffener Frauen. Internationale Studien zeigten unter Therapie mit Metformin eine signifikante Senkung der Androgene, eine Erhöhung des SHBG und eine Normalisierung des Menstruationszyklus mit Verbesserung der Fertilität (Diamanti et al. 1998, Moghetti et al. 2000, Velazquez et al. 1994). Obwohl unter Metformintherapie eine signifikante Senkung der laborchemischen Hyperandrogenämie erreicht wurde und sich eine deutliche Besserung der Akne fand, zeigte sich der Hirsutismus-Score in vielen Fällen nur moderat gesenkt. Als mögliche Erklärung des mangelnden Therapieerfolgs kann eine erhöhte 5-a-Reduktase Aktivität in der Haut angenommen werden. Der offensichtlich bessere Effekt der Ovulationshemmer, insbesondere mit antiandrogener Komponente, auf den Hirsutismus wird jedoch mit einer Verschlechterung der metabolischen Parameter und einer Gewichtszunahme erkauft (Morin-Papunen et al. 2003). Positive Effekte der Metformin-Therapie lassen sich auch in Kombination Ethinyl-Östradiol/Cyproteron-Acetat (Elter et al. 2002) oder mit Clomiphen dokumentieren (Nestler et al. 1998). Erste Daten belegen, dass auch nicht-insulinresistente PCOS-Patientinnen von einer Metformintherapie profitieren. Ähnliche Effekte wurden in klinischen Studien für die Glitazone (Rosiglitazon, Pioglitazon, Troglitazon) gezeigt.
Orale Antidiabetika und somit auch Metformin werden allgemein als potentiell teratogen und in der Schwangerschaft als kontraindiziert angesehen. Eine Fortführung der Metformingabe in der Schwangerschaft ist zur Zeit Gegenstand kontroverser Diskussionen. Erste Studien zum Einsatz von Metformin bei schwangeren PCOS-Frauen ergaben keine erhöhte Rate an Entwicklungsverzögerungen oder Missbildungen der Feten (Glueck et al. 2002). Es zeigt sich jedoch eine Reduzierung der Gestationsdiabetes-Fälle und eine signifikante Senkung der Frühabortrate von 62 auf 26%.
Metformin verbessert erwartungsgemäß auch die Parameter des Metabolischen Syndroms, insbesondere die Insulinresistenz. Besonders hervorzuheben ist auch die Gewichtsabnahme bei vielen PCOS-Patientinnen, im Mittel etwa 6 - 10 kg in 6 Monaten. Zudem ergibt sich eine Senkung der Triglyceride, des systolischen Blutdrucks und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins. Eine Zusammenstellung der Metformin-Daten finden Sie auch im Cochrane Review 2003 der Cochrane Library im Internet.
Praktischer Hinweis
Metformin sollte zur Minimierung der gastrointestinalen Nebenwirkungen
(Übelkeit, Diarrhoe) in der ersten Woche nur in halber Dosierung
eingenommen werden. Eine Dosissteigerung kann ggf. auch langsamer
erfolgen. Die Therapie ist langfristig in mit einer Dosis von 2 x 850
mg täglich zu empfehlen, bei einem Körpergewicht von > 60 kg. Bei
< 60 kg sollte 2 x 500 mg verordnet werden. Die Gabe sollte jeweils
zu einer Mahlzeit erfolgen. Aufgrund der bislang in Deutschland
fehlenden Zulassung für die Indikation-PCOS kann Metformin nur im
Rahmen klinischer Studien oder "off-label" im Sinne eines Heilversuchs
eingesetzt werden. Die Kosten der Therapie werden daher nicht von den
Kassen getragen. Nach der derzeitigen Studienlage ist man sich
international darüber einig
- Im Falle eines Schwangerschaftseintritts ist die Medikation zu beenden.